DiGeorgeův syndrom byl poprve popsán v roce 1968 dětským endokrinologem

dr. Angelo DiGeorge

Angelo Di Georgem, po kterém je rovněž pojmenován.

Syndrom Di George, též 22q11.2 deleční syndrom (DS), Shprintzenův syndrom nebo taky velo- kardiofaciální syndrom(VCFS). Jedná se o mikrodeleční syndrom (chybí genetický materiál v oblasti 22, chromozomu 22q11), následkem čeho vzniká různá kombinace kongenitálních malformací zejména srdeční vady, rozštěpové vady patra a obličeje, faciální dysmorfie, psychomotorické retardace a poruchy imunity.

Incidence výskytu se odhaduje na 1 /2,000- 1 / 4,000 živě rozených dětí.

Di Georgův syndrom vykazuje velmi variabilní klinické příznaky, od mírných forem až po závažné postižení.

V literatuře je popsaných více než 180 fenotypů asociovaných s VCFS, klinický management vyžaduje komplexní multioborovou spolupráci:

• Srdeční vady (77% případů): Truncus arteriosus, nebo Fallotova tetralogie, defekty komorového septa. Jsou popisovány rovněž časté anomálie v průběhu art. Carotis interna a velkých cév v oblast krku.
• 75% pacientů má anomálie patra (rozštěpy patra, rtů, velopharyngeální inkompetence, zjevný rozštěp patra od 10-35%, submukózní rozštěp 33%, paréza submukózního patra a měkkého patra až 33%, malé až anaplastické krční mandle 50%, malé až anaplastické  podnební mandle 85%, malokluze- nedovírání patra při polykání. Častá je obstrukce dýchacích cest, spánkové apnoe až u 50% v novorozeneckém věku. Tyto morfologické změny vedou k hypernasální řeči (huhňání)
• Poruchy krmení a polykání představují velký problém u dětí s VCFS, velmi často je nutnost podávání výživy nasogastrickou sondou nebo gastrostomií. Fenotypickým faktorem, který vede k poruchám výživy je zejména svalová hypotonie, cévní anomálie v hrudníku, obstrukce dýchacích cest, poruchy polykacího aktu, chronická zácpa, opakující se infekce, slabost, vyčerpanost z důsledku srdeční vady a podvýživy.
• Poruchy růstu, růstová retardace (menší vzrůst) je u 83% dětí, výška/váha je pod 50 percentilem, 36% pod 3. percentilem výšky nebo váhy.
• Mnoho pacientů má faciální dysmorfii (zvětšení maxilly, malární oploštění, asymetrii v obličeji, dlouhé filtrum, úzký horní ret, ptóza, hypertelorismus , epikanty, širší kořen nosu, přepadlá hypoplastická nosní křídla, oploštění profilu nosu). Bývají nízce posazené, lehce deformované a menší uši 48%. Často jsou bohaté a husté vlasy.
• Z kostních abnormalit anomálie obratlů (tvarů motýlích křídel). Asi 1% může mít kraniosynostózu.
• ORL: 75% dětí má chronickou sekretorickou otitidu, z toho vyplývá převodová porucha sluchu asi u 15%.
• 75% pacientů má poruchu imunity, zapříčiněnou aplázií/hypoplázií thymu (brzlíku) a náchylností k infekcím, zejména v časném dětství. Popisuje se i zvýšené riziko rozvoje autoimunitních onemocnění jako idiopatická trombocytopenická purpura a juvenilní idiopatická artritida. Pacienti mívají různé defekty v systému zprostředkovaném T-buněčnou imunitou. Mnozí z nich dosáhnou normálních počtů a funkčnosti T-buněk kolem druhého roku života, menší skupina má dlouhodobou a prohlubuící se T-buněčnou dysfunkci (DGS). 1% pacientů má těžkou poruchu imunity. Většina pacientů má opakující se infekty, zejména během prvních dvou let života.
• Trombocytopenie je častá. ITP (idiopatická trombocytopenická purpura) a idiopatická trombocytopenie je často asociovanou nemocí. Je popsána i autoimunitní hemolytická anémie, u 70% pacientů bývá hodnota sice normální, ale proti ostatní populaci snížená. Autoimunitní onemocnění se objevují u dětí s Di George syndromem častěji než v obecné populaci. Byla popsána hemolytická anémie, diabetes melitus typ 1 a hypotyreóza- Graves Basedovova nemoc štítné žlázy.
• V novorozeneckém věku bývá častým nálezem hypokalcémie (snížená hladina vápníku) – u 50% případů . Tato obvykle mizí, ale může se kdykoliv v průběhu života znovu objevit, při infekcích, chirurgickém zákroku nebo těhotenství. Bylo zjištěno, že až 42% školních dětí s Di Georgem má sníženou hladinu vápníku. Z endokrinních změn kromě hypoparatyreózy byl popsán i hypothyroidismus – snížené hladiny hormonů štítné žlázy.
• Normální rozvoj má 32% dětí, asi 1/3 z nich má opožděný nástup a rozvoj řeči. 90% dětí má komunikační problémy. Má multifaktoriální důvody- hypernazalita (nosová řeč), mírné kognitivní a řečové opoždění, popisuje se opoždění v nástupu používání jednotlivých slůvek cca o měsíce v porovnání s běžnou dětskou populací, v používání frází a vět se pak jedná o časové období opoždění asi o tři roky ve srovnání s vrstevníky. Po 3. a zejména 4. roce života bývá často pozorované až skokové zlepšení řečových dovedností.
• Poruchy učení má 68% dětí, 30% mírný problém s učením, 18% závažnější formu, 20% nelze klasifikovat. Častěji se popisuje porucha abstraktního myšlení a snížené dovednosti při řešení problémů. V školním vzdělávání bývají problémy s matematikou a čtením. Vyžadují speciální školní přístup, zejména když se pojí s poruchou řeči u konkrétního dítěte. Celkem tedy 62% má téměř normální vývoj a jen s mírnou poruchou učení. Někteří pacienti mívají problém s navazováním kontaktů a udržováním přátelství.
• Psychologické a psychiatrické problémy. Časté jsou poruchy pozornosti, ADHD syndrom, opožďování ve vývoji a různé projevy psychomotorické retardace. Ve vyšším věku jsou popisovány vzácně psychiatrické choroby (psychózy, schizofrenie- u asi 18% dospělých). Těžká mentální retardace nebývá obvyklá jedná se jen u malého procenta dětí s Di Georgovým syndromem.
• Genitourinální anomálie: 36% má strukturální anomálie v oblasti ledvin ( renální ageneze, multicystická dysplázie ledvin, hydronefróza, vesikoureterální reflux). Chlapci mají lehce zvýšené riziko nesestouplých varlat. 6% a hypospádie 8%.
• Z dalších orgánových příznaků: anomálie zažívacího systému (malrotace střev, porucha perforace anu), nedoslýchavost, anomálie ledvin, anomálie zubů (hypoplazie skloviny).

Di Georgův syndrom vzniká v naprosté většině případů de novo, pouze 5-10% je zděděno od jednoho z rodičů.

Za některé charakteristiky syndromu je pravděpodobně zodpovědný gen TBX1 (hlavně srdeční vady), k dalším symptomům syndromu přispívají další geny ze ztraceného úseku dlouhého ramínka chromozomu 22 – u každého něco jiného. Z toho vyplývá široká škála fenotypových projevů.  Potvrzením klinické diagnozy je nálezce delece 22q11.2 metodikou FISH, MLPA nebo pomocí genome- wide SNP microarrays techniky.

Dědičnost a genetické poradenství: naprostá většina případů vzniká de novo 94 %. Riziko opakování Di Georgova syndromu u dalšího dítěte za předpokladu, že rodiče jsou zdraví a nenesou mikrodeleční syndrom 22q11.2 je velmi malé (pod 1%). V literatuře jsou popsány dva případy, kdy došlo k opakování DI Georgova syndromu u dalšího dítěte (vysvětlení je gonadální mozaicismus- změna je pouze v pohlavních buňkách a nelze ji detekovat vyšetřením krve rodičů) – jde však o naprosto raritní záležitost.  V těhotenství lze nabídnout jistotu vyšetřením buněk (z aminocentézy nebo odběru choriových klků).

Pro potomstvo pacienta s Di Georgovým syndromem již platí pravidla dominantní dědičnosti, 50% jeho dětí zdědí stejnou nemoc. Doporučuje se prenatální diagnostika s možností využití předimplantačních technik (vybere se nepostižené embryo). Doporučuje se v dospělosti genetické poradenství.

Prognoza závisí na závažnosti příznaků. Horší prognóza je u kombinovaných závažných srdečních vad. U novorozenců je úmrtnost nízká (4%), u dospělých vyšší v porovnání s obecnou populací.

Hledáte podporu rodičovské organizce, která spojuje ty, kterým se tento syndrom připletl do života? Nahlédněte na stránky sdružení rodičů dětí se syndromem 22q11…

Pro Šťastný úsměv, z.s. zpracovala Lenka Kalíšková